Moderna amplía el campo de la medicina ARNM con resultados clínicos positivos en cáncer, enfermedades raras y enfermedades infecciosas

Moderna, Inc. anunció hoy actualizaciones comerciales y clínicas en todas sus franquicias y presentó diversos programas de desarrollo nuevos en el Día Anual de Investigación y Desarrollo de la empresa.

“Nuestra plataforma de ARNm está trabajando. Con los resultados positivos de la fase 3 de influenza, junto con los resultados anteriores en COVID y RSV, ya llevamos tres de tres en el avance de programas de enfermedades respiratorias con datos positivos en fase 3”, declaró Stéphane Bancel, Consejero Delegado de Moderna. “A corto plazo, esperamos lanzar productos en las áreas de oncología, enfermedades latentes, raras e infecciosas. En el cuarto trimestre de este año, también esperamos proporcionar datos sobre nuestra combinación de nueva generación de COVID e influenza, ARNm-1083, así como análisis adicionales de eficacia en nuestro estudio de fase 2 INT. Con un impulso significativo en todo el negocio y en nuestra cartera de productos en desarrollo, estamos entusiasmados con el futuro próximo y centrados en la ejecución.”

Expansión en el campo de la medicina con ARNm
Moderna se fundó y construyó para utilizar la información que proporciona la naturaleza, el ARNm, para tratar y prevenir enfermedades. La premisa siempre ha sido que la medicina basada en el ARNm puede avanzar al ritmo de la información, aprovechando la ciencia, la tecnología y la infraestructura comunes para crear medicamentos que aborden grandes necesidades no cubiertas a una velocidad y con una eficacia sin precedentes.

Gracias a más de una década de inversión en ciencia, la empresa ha creado el campo de la medicina basada en el ARNm. La empresa ha puesto en marcha diversos proyectos y ha demostrado su potencial de beneficio clínico en el cáncer (ARNm-4157), en tres enfermedades raras diferentes (ARNm-3705, ARNm-3927, ARNm-3745) y en múltiples vacunas contra enfermedades infecciosas (ARNm-1273, ARNm-1345, ARNm-1010). La empresa ha llevado seis programas a la fase final de desarrollo, entre ellos dos aprobados o en trámite de aprobación, y tres más que han completado la fase 3 de inscripción. La empresa espera duplicar el número de programas en fase 3 de aquí a 2025 y lanzar hasta 15 productos en cinco años en los ámbitos del cáncer, las enfermedades raras y las enfermedades infecciosas. Hasta cuatro de esos lanzamientos podrían producirse antes de 2025.

Fiel a su misión, en los próximos cinco años la empresa seguirá invirtiendo en ciencia para ampliar el campo de la medicina del ARNm a nuevas fronteras y espera avanzar hasta 50 nuevos medicamentos candidatos a ensayos clínicos en modalidades establecidas y nuevas.

Entre las actualizaciones y los avances recientes se incluyen:

FRANQUICIA RESPIRATORIA
La cartera de productos respiratorios de Moderna sigue mostrando una eficacia constante en adultos mayores y personas inmunodeprimidas. La empresa también avanza en sus esfuerzos por desarrollar varias generaciones de vacunas respiratorias combinadas y mono virales que respondan a importantes necesidades de salud pública.

La franquicia respiratoria, ahora un negocio estacional con un flujo anual de ingresos recurrentes se dirige a un mercado anual de aproximadamente $ 30 mil millones, compuesto por un mercado COVID-19 de aproximadamente $ 15 mil millones, un mercado RSV de $ 10 mil millones, y un mercado de la influenza de $ 6 mil millones, con el potencial de crecimiento con vacunas más eficaces. Se espera que las ventas de productos respiratorios en 2027 se sitúen entre 8.000 y 15.000 millones de dólares, en función de las tasas de vacunación, la eficacia y la cuota de mercado de la Compañía, como se comunicó previamente en el Vaccines Day.

Actualización de la vacuna COVID-19
Tras la reunión de junio del VRBPAC de la FDA, la compañía demostró una potente neutralización y reacción cruzada con su vacuna monovalente XBB.1.5, ARNm-1273.815, que presenta una neutralización similar frente a las subvariantes XBB.1.5, XBB.1.16 y XBB.2.3.2. Los datos de los ensayos clínicos de investigación también confirmaron que el ARNm-1273.815 mostró un aumento de 8,7 a 11 veces en los anticuerpos neutralizantes contra las variantes circulantes, incluidas BA.2.86, EG.5 y FL.1.5.1. Con estos datos, Moderna ha confirmado una respuesta de anticuerpos contra las cepas actuales de interés, lo que sugiere que la vacuna actualizada está bien adaptada para la próxima temporada de vacunación.

El 11 de septiembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó la Solicitud de Licencia Biológica Suplementaria (sBLA) de esta vacuna a partir de los 12 años. También se recibió la autorización de uso de emergencia (EUA) para la vacuna COVID-19 de Moderna para individuos de 6 meses a 11 años. La vacuna COVID-19 actualizada de Moderna contiene proteínas spike para el sublinaje XBB.1.5 del SARS-CoV-2 para ayudar a prevenir la COVID-19 en individuos de 6 meses de edad y mayores. Los datos de los ensayos clínicos confirman que ARNm-1273.815 mostró una fuerte respuesta inmunitaria en humanos frente a las variantes BA.2.86, EG.5 y FL.1.5.1. Con la decisión de la FDA de EE. UU., Moderna ha comenzado a enviar dosis a los centros de vacunación de todo el país, y se espera que las vacunas actualizadas estén disponibles en los próximos días.

Además, la nueva generación de la vacuna COVID-19 estable en frío de la compañía, ARNm-1283, ha demostrado resultados alentadores en múltiples estudios clínicos y ya ha completado la inscripción de su ensayo de fase 3.

Vacuna contra la gripe estacional o influenza

ARNm-1010 ha demostrado un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad en todos los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, incluidos tres ensayos de fase 3 (P301, P302, P303), y los comités de supervisión de datos y seguridad (DSMB) no han planteado problemas de seguridad.

Se ha completado la participación en el ensayo de seguridad e inmunogenicidad de fase 3 de la compañía para la formulación actualizada de ARNm-1010 (P303). En un análisis provisional del estudio P303, ARNm-1010 alcanzó todos los criterios de valoración coprincipales en las cuatro cepas A y B (A/H1N1, A/H3N2, gripe B/Yamagata, B/Victoria). Se observaron títulos medios geométricos y tasas de seroconversión de la gripe aviar más elevados para las cuatro cepas en comparación con un comparador autorizado. Las reacciones adversas locales y sistémicas solicitadas fueron similares a las notificadas en estudios anteriores con ARNm-1010.

Se observó una mejora de la respuesta inmunitaria en todos los grupos de edad y, lo que es más importante, en los adultos de más edad. ARNm-1010 también produjo títulos más elevados de HAI frente a A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria, y títulos comparables frente a B/Yamagata en comparación con Fluzone HD en un estudio separado de fase 1/2 en comparación directa. Sobre la base de estos datos, se están celebrando consultas con los organismos reguladores sobre un posible paquete de licencias.

Dado que el anterior estudio de eficacia P302 no ha acumulado el número de casos previsto al final de la temporada más reciente, la empresa necesitaría inscribir una segunda temporada para acumular suficientes casos. En vista de que el estudio P303 ha cumplido todos los objetivos de eficacia, la compañía está considerando la posibilidad de ampliar el número de casos.

La empresa sigue desarrollando una cartera de candidatos a vacuna antigripal que incluye antígenos de HA adicionales para una cobertura más amplia de las cepas de gripe A circulantes (ARNm-1011 y ARNm-1012) y candidatos que incorporan antígenos de HA y neuraminidasa (NA) para dirigirse a múltiples proteínas implicadas en el ciclo de vida del virus de la gripe y reducir el potencial de escape antigénico viral (ARNm-1020 y ARNm-1030).

Vacuna contra el virus respiratorio sincitial (VRS)
Moderna ha presentado solicitudes de autorización de comercialización a nivel mundial para ARNm-1345, una vacuna para la prevención de la enfermedad del tracto respiratorio inferior asociada al VRS (RSV-LRTD) y la enfermedad respiratoria aguda (ARD) en adultos de 60 años o más. La empresa presentó una solicitud de licencia biológica (BLA) ante la FDA y utilizó un cupón de revisión prioritaria (PRV). La Compañía espera una fecha PDUFA de abril de 2024. También se presentaron solicitudes reglamentarias en Europa (EMA), Suiza (Swissmedic), Australia (TGA), Canadá (Health Canada) y Reino Unido (MHRA).

Las solicitudes de autorización se basan en los datos positivos del estudio fundamental ConquerRSV, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de aproximadamente 37.000 adultos de 60 años o más. El ensayo cumplió sus dos criterios principales de eficacia, con una eficacia de la vacuna (EV) del 83,7% (IC del 95,88%: 66,1%, 92,2%; p<0,0001) frente a la ERV-LRTD definida por dos o más síntomas, y una EV del 82,4% (IC del 96,36%: 34,8%, 95,3%; p=0,0078) frente a la ERV-LRTD definida por tres o más síntomas. No se han notificado casos de síndrome de Guillain-Barré (SGB) con ARNm-1345 en el ensayo de fase 3 del VRS. Además de en adultos mayores, se está investigando el ARNm-1345 en un ensayo de fase 1 en curso con todos los participantes en poblaciones pediátricas.

Vacunas respiratorias combinadas
La estrategia de desarrollo de vacunas combinadas de Moderna puede aportar importantes beneficios a la salud pública. Estas vacunas se dirigen a los virus respiratorios asociados a la mayor carga de morbilidad de la categoría y están diseñadas para aumentar el cumplimiento terapéutico, la aceptación, la comodidad para el consumidor y los beneficios para los sistemas sanitarios. Ya se ha completado la inscripción en los siguientes ensayos combinados:

• Flu /COVID-19 (ARNm-1073: ARNm-1010 + ARNm-1273) Fase 1/2
• Flu /RSV (ARNm-1045: ARNm-1010 + ARNm-1345) Fase 1
• Flu /Gripe/COVID-19/ RSV (ARNm-1230: ARNm-1010 + ARNm-1273 +ARNm-1345) Fase 1
• Flu /COVID-19 (ARNm-1083: ARNm-1010 + ARNm-1283) Fase 1/2

La empresa pretende disponer de una vacuna combinada en 2025 y espera actualizar periódicamente las combinaciones con vacunas candidatas de nueva generación mejoradas, según proceda. Además, la empresa espera proporcionar información actualizada a los inversores en el cuarto trimestre de este año.

FRANQUICIA DE VIRUS LATENTES Y OTROS VIRUS
Moderna desarrolla actualmente vacunas contra seis virus latentes y otros virus con necesidades no cubiertas o desatendidas, entre ellos el citomegalovirus, el virus de Epstein Barr, el virus del herpes simple, el virus de la varicela zóster, el norovirus y el VIH. El mercado de vacunas latentes y de otro tipo es un gran mercado sin cubrir, estimado en aproximadamente entre 10.000 y 25.000 millones de dólares.

Vacuna contra el citomegalovirus (CMV)
El estudio pivotal de fase 3 del candidato a vacuna contra el CMV de Moderna (ARNm-1647), cuenta con todos los adultos inscritos. El ensayo evalúa la eficacia, seguridad e inmunogenicidad de ARNm-1647 en la prevención de la infección primaria en mujeres en edad fértil.

Norovirus (NoV)
Los virus intestinales, entre ellos la norovirus, son una de las principales causas de gastroenteritis aguda (GEA) en todo el mundo, y provocan una morbilidad y mortalidad significativas en todo el mundo, especialmente entre los niños pequeños y los adultos mayores. El norovirus es altamente contagioso y la principal causa de enfermedad diarreica a nivel mundial, asociado al 18% de todas las enfermedades diarreicas en el mundo, provocando aproximadamente 200.000 muertes al año y costes sanitarios sustanciales.

Moderna está desarrollando dos vacunas multivalentes de partículas similares a virus (VLP) para hacer frente a la diversidad de norovirus, la ARNm-1403 (trivalente) y la ARNm-1405 (pentavalente) para la prevención de la gastroenteritis aguda (GEA) por los genotipos de norovirus más prevalentes en niños pequeños y adultos mayores. El ensayo de fase 1 de la vacuna candidata contra el norovirus, ARNm-1403, está inscribiendo actualmente a participantes.

FRANQUICIA ONCOLÓGICA
La franquicia oncológica incluye la terapia neoantígena individualizada que se está desarrollando en colaboración con Merck, así como las vacunas de punto de control y triplete de Moderna. Las indicaciones adyuvantes anunciadas para la fase 3 representan tamaños de población elegible estimados en los EE. UU. y la U.E. de aproximadamente 30.000 pacientes para el melanoma y 101.000 pacientes elegibles para el cáncer de pulmón no microcítico.

Terapia neoantígena individualizada (INT)

Melanoma: Fase 2b en pacientes con melanoma extirpado de alto riesgo (estadio III/IV)
En abril de 2023, Moderna y Merck comunicaron los resultados del ensayo de fase 2b KEYNOTE-942/ARNm-4157-P201 que evaluaba ARNm-4157 (V940), una terapia neoantígena individualizada (INT) en fase de investigación, en combinación con pembrolizumab, la terapia anti-PD-1 de Merck, en pacientes con melanoma de alto riesgo resecado (estadio III/IV). En la población total por intención de tratar, el tratamiento adyuvante con ARNm-4157 (V940) en combinación con pembrolizumab demostró una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa de la supervivencia libre de recidiva (SSR) y redujo el riesgo de recidiva o muerte en un 44% (HR=0,56 [IC 95%, 0,309-1,017]; valor p unilateral=0,0266) en comparación con pembrolizumab solo. En junio, la Sociedad anunció una mejora estadísticamente significativa y clínicamente significativa de la supervivencia sin metástasis a distancia (SLMD) en el ensayo de fase 2b KEYNOTE-942/ARN-4157-P201. ARNm-4157-P201/KEYNOTE-942 es el primer ensayo aleatorizado que demuestra una mejora de la supervivencia sin recidiva y sin metástasis a distancia con un enfoque terapéutico neoantígeno individualizado.

La empresa espera proporcionar datos adicionales del estudio de fase 2 en el cuarto trimestre.

Melanoma: Fase 3 en pacientes con melanoma extirpado de alto riesgo (estadios IIB-IV)
Merck y Moderna anunciaron el inicio de un estudio pivotal de fase 3 (V940-001) para evaluar la seguridad y eficacia de ARNm-4157 (V940) en combinación con pembrolizumab en personas con melanoma resecado de alto riesgo (estadio IIB-IV) en comparación con pembrolizumab solo. El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia sin recidiva (SSR), y los criterios de valoración secundarios son la supervivencia sin metástasis a distancia (SMLD), la supervivencia global (SG) y la seguridad.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
La compañía presentó sus planes para asociarse con Merck en un próximo ensayo de fase 3 en CPNM en pacientes con CPNM en estadio II-IIIB resecados que han recibido quimioterapia adyuvante, sin recidiva. Las empresas esperan iniciar ese ensayo a finales de este año.

Moderna y Merck tienen previsto ampliar el programa de desarrollo INT a otros tipos de tumores.

Vacuna contra puntos de control
La vacuna de Moderna contra los puntos de control, ARNm-4359, tiene por objeto estimular las células T efectoras que atacan y eliminan las células inmunitarias y cancerosas supresoras que expresan niveles elevados de antígenos de los puntos de control diana. ARNm-4359 se está evaluando en un estudio de fase 1/2 en curso como monoterapia y en combinación con pembrolizumab. Entre los tumores elegibles incluidos en el ensayo figuran el melanoma cutáneo, el CPNM, el cáncer de vejiga no músculo-invasivo, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el cáncer colorrectal microsatélite estable, el carcinoma basocelular y el cáncer de mama triple negativo.

Triplet
Triplet (ARNm-2752) de Moderna se está evaluando en un estudio de fase 1 en curso para evaluar la seguridad y tolerabilidad de ARNm-2752 administrado solo y en combinación con durvalumab, así como en un estudio en curso que evalúa ARNm-2752 en pacientes con carcinoma ductal in situ (CDIS). Los brazos de escalada de dosis y confirmación inscriben a participantes con tumores sólidos y linfomas accesibles, y la expansión de dosis inscribe a participantes con melanoma refractario al IPC. En el estudio del CDIS se está inscribiendo actualmente a pacientes con ARNm-2752 administrado como monoterapia.

FRANQUICIA DE ENFERMEDADES RARAS
La cartera de enfermedades raras de Moderna, que incluye terapias dirigidas a la acidemia metilmalónica (MMA), la acidemia propiónica (PA), la enfermedad por almacenamiento de glucógeno (GSD1A) y la fenilcetonuria (PKU), puede representar un mercado de $10 mil millones de dólares, al tiempo que aborda importantes necesidades médicas no cubiertas. La empresa prevé el lanzamiento de hasta cuatro productos para enfermedades raras en los próximos cinco años.

Acidemia metilmalónica (AMM)
El candidato terapéutico para la MMA, ARNm-3705, codifica para una enzima hepática ausente o deficiente. En el estudio de fase 1/2, se han administrado dosis a once participantes, con un total de 221 dosis administradas. Hasta la fecha, todos los participantes han optado por participar en el estudio de extensión abierto. Hasta la fecha, el ARNm-3705 ha sido bien tolerado en general, sin interrupciones debidas a la seguridad o al cumplimiento de los criterios de toxicidad limitante de la dosis definidos en el protocolo.

Los resultados provisionales del ensayo clínico global de fase 1/2 de ARNm-3705 demostraron datos farmacodinámicos iniciales alentadores, con reducciones dependientes de la dosis en el ácido metilmalónico en las cohortes 2 y 3. Los primeros resultados sugieren posibles disminuciones anuales en el ácido metilmalónico. Los primeros resultados sugieren una posible disminución de los episodios de descompensación metabólica (EDM) anualizados, de la frecuencia y de las hospitalizaciones relacionadas con el AMM en comparación con el pretratamiento.

Acidemia propiónica (AP)
La acidemia propiónica es un trastorno metabólico hereditario grave y poco frecuente con una morbilidad y mortalidad significativas. Actualmente, no existen terapias eficaces para la APs que se dirijan a la causa subyacente de la enfermedad. El ensayo clínico global de fase 1/2 de ARNm-3927 está reclutando pacientes en el brazo de confirmación de dosis. Dieciséis pacientes han recibido más de 280 dosis intravenosas de ARNm-3927 y doce pacientes han recibido más de un año de dosis. Hasta la fecha, ARNm-3927 se ha tolerado bien en general, sin interrupciones debidas a la seguridad y sin acontecimientos que cumplan los criterios de toxicidad limitante de la dosis definidos en el protocolo. El estudio de fase 1/2 continúa con el objetivo de identificar la dosis óptima. Todos los participantes que han completado el periodo de tratamiento del estudio principal han optado por entrar en un estudio de extensión a largo plazo.

PKU
La fenilcetonuria (PKU) es una enfermedad metabólica rara y grave que afecta aproximadamente a 40.000 pacientes en EE. UU. y la UE5 (Francia, Alemania, Italia, España y Reino Unido). Las mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH), que codifica la enzima PAH, provocan la incapacidad de metabolizar el aminoácido esencial Phe a Tyr en el hígado. Existe una gran necesidad médica insatisfecha para los pacientes con PKU, siendo el tratamiento temprano y continuo a lo largo de la vida fundamental para prevenir el desarrollo de resultados neuropsiquiátricos irreversibles. ARNm-3210 es un ARNm que codifica la enzima PAH encapsulado en la misma PNL que la utilizada en los candidatos a desarrollo MMA y PA, con el potencial de abordar la necesidad insatisfecha en pacientes con PKU.

La empresa ha abierto una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) para ARNm-3210..

ACTUALIZACIÓN FINANCIERA
Para 2028, Moderna espera sumar entre 10.000 y 15.000 millones de dólares en ventas anuales después del lanzamiento de nuevos productos en Oncología, Enfermedades Raras y Latentes. Esto se suma a los 8.000 a 15.000 millones de dólares previamente anunciados de ventas esperadas de la franquicia respiratoria en 2027.

La empresa espera apoyar este marco de crecimiento orgánico invirtiendo aproximadamente 25.000 millones de dólares en investigación y desarrollo entre 2024 y 2028.

Además, la Compañía sigue esperando ventas de COVID-19 en 2023 de entre 6.000 y 8.000 millones de dólares, dependiendo de las tasas de vacunación en Estados Unidos. Aunque el coste de las ventas en 2023 sigue siendo elevado, la empresa está redimensionando su huella de fabricación y su base de suministro para acelerar la expansión del margen bruto hacia su objetivo a largo plazo del 75-80%.