El pez cebra que permite investigar nuevos tratamientos contra el cáncer infantil

Un nuevo modelo animal desarrollado en investigaciones de Massachusetts General Hospital (Mass General) promete ser menos costoso, más fácil de usar y mejorar los tratamientos contra el cáncer infantil y, potencialmente, otras enfermedades en niños. De acuerdo con la Secretaría de Salud, México ha tenido un promedio anual de 2,150 muertes infantiles por cáncer en la última década.(1) El tipo de cáncer infantil más común en menores de 0 a 9 años son tumores en tejidos linfoides, hematopoyéticos o tejidos relacionados. (2)

Investigadores de Mass General describen el uso de su modelo de pez cebra inmunodeficiente para visualizar las respuestas a los fármacos con una resolución unicelular en animales vivos.  También identifican un nuevo y prometedor tratamiento para el rabdomiosarcoma, un cáncer muscular que se desarrolla principalmente en niños.

Hemos creado el primer modelo de pez cebra inmunodeprimido al que se le puede injertar y cultivar cánceres humanos de forma robusta“, afirma el doctor David Langenau, PhD, de la Unidad de Patología Molecular de Mass General y del Mass General Cancer Center, autor principal del informe.

El doctor Chuan Yan, del equipo de Langenau, primer autor del informe, añade: “Estos peces cebra inmunodeficientes son ópticamente claros, su transparencia nos permite visualizar las características celulares y las respuestas terapéuticas de las células cancerosas individuales a lo largo del tiempo. El modelo tiene el potencial de transformar la escala de la terapia personalizada de cáncer y, por primera vez, proporciona una capacidad sin precedentes para obtener imágenes de una variedad de procesos cancerígenos con una resolución unicelular.

El trasplante de células cancerosas humanas en modelos animales ha ayudado a definir los mecanismos que impulsan el crecimiento de los tumores, la metástasis y la respuesta a los tratamientos para el cáncer infantil. Sin embargo, los modelos tradicionales de ratón tienen importantes limitaciones, como el costo y el espacio necesarios para mantenerlos y la dificultad para visualizar las células tumorales implantadas bajo la piel cubierta de pelaje. Para ello es necesario crear “ventanas” pre implantadas, las cuales no permiten seguir la diseminación de las células cancerosas por todo el cuerpo del animal.

En estudios anteriores se implantaron células tumorales humanas en larvas de pez cebra de dos días de edad que aún no habían desarrollado su sistema inmunitario. Pero estos implantes acabaron siendo rechazados por el sistema inmune, lo que impidió evaluar las respuestas terapéuticas a largo plazo. Además, el pez cebra de dos días no puede crecer a la misma temperatura que las células humanas, lo que impide recapitular con precisión el desarrollo de los tumores en estos modelos.

La especie de pez cebra mutante desarrollada por el equipo de Massachusetts General Hospital es transparente hasta la edad adulta y es deficiente en dos genes, lo que provoca una falta de células T, células B y células NK (asesinas naturales). Los investigadores lograron injertar varios tipos de células cancerosas – tanto de tumores sólidos como del sistema sanguíneo – en su modelo, donde se desarrollaron hasta convertirse en tumores similares a los que se encuentran en los seres humanos.

Las células extraídas directamente de pacientes con tumores como el melanoma, el glioblastoma, el cáncer de mama y el rabdomiosarcoma también se cultivaron con éxito en peces adultos durante más de 28 días, y muchos animales murieron por la progresión del cáncer.

El equipo utilizó su modelo para investigar si una combinación de dos fármacos – olaparib y temozolomida, los cuales actualmente se encuentran en un ensayo clínico para el sarcoma de Ewing – podría inhibir el crecimiento del rabdomiosarcoma. Sus experimentos con el nuevo modelo de pez cebra y con ratones demostraron que, si bien el tratamiento para el cáncer infantil con cualquiera de los dos fármacos por separado tenía una eficacia limitada contra cualquiera de los dos cánceres, el tratamiento combinado eliminaba las células del rabdomiosarcoma en ambos animales, pero el modelo de pez cebra permitía visualizar la respuesta al tratamiento a nivel unicelular.

El trabajo es especialmente emocionante por dos razones“, dice Langenau. “En primer lugar, hemos identificado una nueva terapia potencial para un cáncer infantil devastador. En segundo lugar, ahora demostramos que una gran variedad de tumores humanos pueden crecer en peces cebra inmunodeficientes. El modelo tiene el potencial de cambiar la forma en la que evaluamos los fármacos antes de pasar al ámbito clínico, reduciendo el costo y el tiempo necesarios, permitiendo una evaluación rápida de las terapias combinadas y visualizando directamente las respuestas a los fármacos con una resolución unicelular. El modelo será verdaderamente transformador para la biología del cáncer.”

Los investigadores trabajan ahora con los equipos de ensayos clínicos de Mass General y Dana-Farber Cancer Institute, junto con las empresas farmacéuticas implicadas, para perfeccionar el ensayo clínico existente a fin de incluir el rabdomiosarcoma, lo que supondría el primer ensayo de fase 2 de un fármaco contra el cáncer basado en estudios en el pez cebra. El equipo de Langenau también está explorando posibles usos del modelo en inmunoterapia, biología de células madre y medicina regenerativa.

1 Secretaría de Salud

2 INEGI

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